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Boulder, Colo., et Castres, France (7 Février 2018) – Array BioPharma Inc. (Nasdaq: ARRY) et Pierre Fabre ont annoncé les résultats de l’analyse de Survie Globale (SG) dans l’essai de Phase 3 COLUMBUS chez les patients atteints d’un mélanome BRAF-muté. Le traitement avec encorafenib à la dose de 450 mg par jour associé au binimetinib à la dose de 45 mg deux fois par jour (COMBO450) a réduit le risque de décès comparativement au traitement par vemurafenib 960 mg deux fois par jour [hazard ratio (HR) de 0.61, [95% CI 0.47, 0.79, p <0.001]. La médiane de SG était de 33.6 mois pour les patients traités par la COMBO450, comparativement à 16.9 mois pour les patients traités par le vemurafenib en monothérapie. Téléchrgez le PDF
“De nombreux patients atteints d’un mélanome BRAF-muté font face à des défis majeurs de prise en charge de leur maladie, et il reste un besoin important de traitements bien tolérés qui retardent la progression de la maladie et améliorent la survie globale.”, selon Keith T. Flaherty, M.D., Directeur du Termeer Center for Targeted Therapy, Massachusetts General Hospital Cancer Center et Professor of Medicine, Harvard Medical School. “Ces résultats suggèrent que l’association d’encorafenib et de binimetinib pourrait devenir un nouveau traitement majeur pour les patients atteints d’un mélanome avancé BRAF-muté”.
A la date de l’analyse de survie globale, prévue au protocole, comparant la COMBO450 au vemurafenib en monothérapie, une analyse préliminaire de survie globale chez les patients traités par 300 mg par jour d’encorafenib (ENCO300) en monothérapie a montré une médiane de survie globale de 23.5 mois.
"Nous sommes extrêmement heureux de rapporter ces résultats de survie globale dans l’essai COLUMBUS,” dit Victor Sandor, M.D., Chief Medical Officer, Array BioPharma. “Il s’agit de données de survie globale très encourageantes qui renforcent les résultats précédemment rapportés en termes de médiane de survie sans progression et de taux de réponse globale. Ces données d’efficacité, combinées à un profil de tolérance intéressant pourraient faire de l’association encorafenib et binimetinib une nouvelle option de traitement très prometteuse pour ces patients ».
A la lumière de ces résultats Frédéric Duchesne, directeur général de Pierre Fabre Médicament & Santé, a fait le commentaire suivant :
« Nous sommes particulièrement heureux de ces résultats. Ils confirment que l’association d’Encorafenib et Binimetinib actuellement en cours d’enregistrement, représente une réelle chance thérapeutique pour les patients atteints de l’une des formes les plus sévères de mélanome, un cancer malheureusement en forte expansion. Ces résultats de survie globale vont nous permettre de compléter les dossiers d’enregistrement déposés auprès des autorités européennes et australiennes. Par ailleurs, nous continuons à développer avec Array BioPharma l’association dans le cancer colorectal afin d’en faire bénéficier au plus vite les patients en attente de nouvelles solutions thérapeutiques. »
 
Comme précédemment rapporté, l’association encorafenib et binimetinib a été généralement bien tolérée. Parmi les évènements indésirables de grade 3/4 (EIs) qui sont survenus chez plus de 5% des patients recevant l’association, on note une augmentation des gamma-glutamyltransferase (GGT) (9%), une augmentation de la créatine phosphokinase sanguine (CK) (7%) et de l’hypertension (6%). L’incidence d’EIs spécifiques, tous grades confondus, chez les patients ayant reçu l’association encorafenib et binimetinib (EIs définis à partir des toxicités les plus fréquemment rapportées avec les traitements actuellement commercialisés, associant un inhibiteur de MEK et un inhibiteur de BRAF), comprennent : des rashs (23%), de la fièvre (18%), des décollements de l’épithélium pigmentaire de la rétine (13%) et une photosensibilité (5%). Les résultats complets de tolérance de la partie 1 de l’essai COLUMBUS ont été présentés au 2016 Society for Melanoma Research Annual Congress.
Le dossier d’enregistrement pour soutenir l’utilisation d’encorafenib et de binimetinib comme traitement des patients atteints d’un mélanome avancé, non-opérable ou métastatique BRAF-muté est actuellement en cours de revue par la « Food and Drug Administration (FDA) » aux Etats-Unis. La FDA s’est fixée comme date limite de réponse le 30 Juin 2018 pour les deux dossiers encorafenib et binimetinib, selon le « Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) ». L’Agence Européenne du Médicament (EMA), les Autorités de Santé Suisse (Swiss Medicines Agency - Swissmedic) et Australienne (Therapeutic Goods Administration - TGA) sont également en train de revoir les dossiers d’enregistrement qui leur ont été soumis pour encorafenib et binimetinib.
Une présentation détaillée des derniers résultats de l’essai COLUMBUS sera faite lors d’un prochain congrès médical.
 
À propos du mélanome
Le mélanome métastatique est le cancer de la peau le plus grave et causant le plus de décès, avec un faible taux de survie [1],[2]. Quelque 200 000 nouveaux cas de mélanome sont diagnostiqués chaque année dans le monde, dont la moitié environ présentent une mutation BRAF, qui est une cible particulièrement importante dans le traitement du mélanome métastatique [1],[3],[4].
 
À propos de l’étude COLUMBUS
L’essai COLUMBUS (NCT01909453) est une étude de phase 3, internationale, randomisée et ouverte en deux parties destinée à évaluer l’efficacité et la tolérance de l’association encorafenib et binimetinib par rapport à celles du vemurafenib et de l’encorafenib en monothérapie chez 921 patients atteints de mélanome localement avancé non opérable ou métastatique, porteurs d’une mutation BRAF V600. Un traitement antérieur par immunothérapie était autorisé. Plus de 200 centres investigateurs en Amérique du Nord, en Europe, en Amérique du Sud, en Afrique, en Asie et en Australie ont participé à l’étude. Les patients étaient randomisés en deux parties :
Pour la partie 1, 577 patients ont été répartis de façon aléatoire en trois groupes égaux pour recevoir soit la COMBO450, soit ENCO300, soit vemurafenib seul à 960mg deux fois par jour. La dose d’encorafenib dans le traitement par COMBO450 est 50 % plus élevée que la dose maximale tolérée de 300 mg pour l’encorafenib en monothérapie. Cette augmentation de la dose d’encorafenib a été rendue possible par l’amélioration de la tolérance au produit lorsqu’il est associé au binimetinib. Le critère d’évaluation principal de l’essai COLUMBUS était la comparaison de la médiane de survie sans progression (mSSP) avec l’association COMBO450 par rapport à celle obtenue avec le vemurafenib. La mSSP s’appuie sur l’évaluation de la tumeur (critères RECIST version 1.1) faite, en aveugle, par un comité indépendant de revue centralisée (BICR). Les critères d’évaluation secondaires incluent la mSSP avec ENCO300, comparativement à la COMBO450, ainsi qu’une comparaison de la survie globale (SG) observée avec l’association COMBO450 et avec le vemurafenib en monothérapie. Les résultats de la partie 1 de l’essai COLUMBUS présentés au “2016 Society for Melanoma Research Annual Congress”, démontraient que la médiane de survie sans progression (mSSP) était plus que doublée avec la COMBO450 chez les patients atteints d’un mélanome avancé BRAF-muté, avec une mSSP de 14.9 mois comparée à 7.3 mois sous vemurafenib [HR 0.54, (95% CI 0.41-0.71, P<0.001)]. Pour le critère secondaire de mSSP entre la COMBO450 et ENCO300, la mSSP était de 9.6 mois pour ENCO300 [HR 0.75, (95% CI 0.56-1.00, p=0.051)].
Pour la partie 2, 344 patients ont été répartis de façon aléatoire en deux groupes à raison de 3 pour 1, pour recevoir soit encorafenib 300mg plus binimetinib 45mg deux fois par jour (COMBO300), soit ENCO300. La partie 2 avait pour but de fournir des données supplémentaires pour permettre l’évaluation de la contribution du binimetinib dans l’association encorafenib et binimetinib.
Dans la mesure où le critère secondaire comparant la mSSP entre les bras COMBO450 et COMBO300 dans la partie 1 n’a pas atteint le seuil de significativité, l’analyse de SG prévue au protocole est descriptive.
 
À propos de l’encorafenib et du binimetinib
MEK et BRAF sont des protéines kinases majeures de la voie de signalisation MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). Les études montrent que cette voie régule plusieurs activités cellulaires clés comme la prolifération, la différenciation, la survie et l’angiogenèse. Une activation inappropriée des protéines de cette voie a été observée dans de nombreux cancers, notamment le mélanome, le cancer colorectal et le cancer de la thyroïde. L’encorafenib est une petite molécule inhibitrice de BRAF et le binimetinib est une petite molécule inhibitrice de MEK, toutes deux à un stade avancé de développement. Ces 2 molécules ciblent des enzymes clés présents dans cette voie. L’encorafenib et le binimetinib sont actuellement en cours d’évaluation dans plusieurs essais cliniques chez des patients atteints de cancers à un stade avancé, notamment l’essai de phase 3 BEACON CRC et l’essai de phase 3 COLUMBUS.
Array BioPharma conserve des droits exclusifs sur l’encorafenib et le binimetinib aux États-Unis et au Canada. Array a concédé un droit exclusif de commercialisation des deux molécules à Ono Pharmaceutical au Japon et en Corée du Sud, et à Pierre Fabre dans tous les autres pays, y compris en Europe, en Asie et en Amérique latine. L’encorafenib et le binimetinib sont des médicaments en cours d’évaluation clinique et n’ont encore été enregistrés dans aucun pays.
 
À propos de Array BioPharma
Array BioPharma Inc. est une société bio-pharmaceutique centrée sur la découverte, le développement et la commercialisation de petites molécules ciblées, pour traiter des patients atteints de cancer. Neuf études d’enregistrement,actives à ce jour, évaluent sept molécules découvertes par Array ou issues d’un partenariat : encorafenib (LGX818), binimetinib (MEK162), selumetinib (partenariat avec AstraZeneca), danoprevir (partenariat avec Roche), ipatasertib (partenariat avec Genentech), larotrectinib (partenariat avec Loxo Oncology) et tucatinib (partenariat avec Cascadian Therapeutics). Pour plus d’information sur Array, veuillez consulter le site www.arraybiopharma.com.
À propos de Pierre Fabre
Présent sur un continuum d’activités allant des médicaments éthiques aux soins dermo-cosmétiques en passant par la santé grand public, le groupe Pierre Fabre est le 2ème laboratoire dermo-cosmétique mondial, le 2ème groupe pharmaceutique privé français et le leader en France des produits vendus sans ordonnance en pharmacie. Son portefeuille compte plusieurs marques ou franchises internationales dont Eau Thermale Avène - leader mondial du marché dermo-cosmétique - Klorane, Ducray, René Furterer, A-Derma, Galénic, Elancyl, Naturactive, Pierre Fabre Health Care, Pierre Fabre Oral Care, Pierre Fabre Dermatologie et Pierre Fabre Oncologie.
En 2016, Pierre Fabre a réalisé 2 282 millions d’euros de revenus, dont 60% à l’international et 59% via sa branche dermo-cosmétique. Implanté depuis toujours en région Occitanie, dirigé à partir de Castres dans le Tarn, fort de 13 000 collaborateurs dans le monde, le groupe détient des filiales ou bureaux dans 47 pays et distribue ses produits dans plus de 130 pays. En 2016, Pierre Fabre a consacré près de 195 millions d’euros à ses efforts de R&D, répartis entre oncologie, système nerveux central, santé grand public, dermatologie et dermo-cosmétique.
Pierre Fabre est détenu à 86% par la Fondation Pierre Fabre, une fondation reconnue d’utilité publique depuis 1999, et secondairement par ses collaborateurs à travers un plan international d’actionnariat salarié.
AFNOR Certification a évalué la démarche de responsabilité sociale et environnementale du groupe Pierre Fabre au niveau « exemplaire » (référentiel AFAQ 26000 basé sur la norme ISO 26000 pour la RSE). Pour plus d’information sur Pierre Fabre, veuillez consulter le site www.pierre-fabre.com.
Not for distribution, directly or indirectly, in or into the United States or any jurisdiction in which such distribution would be unlawful.
 
References
[1] Melanoma Skin Cancer. American Cancer Society. Available at:https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer.html. Accessed January 2018.
[2] A Snapshot of Melanoma. National Cancer Institute. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html. Accessed January 2018.
[3] Globocan 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx. Accessed January 2018. [4] Klein O, et al. Eur J Cancer, 2013.
Array BioPharma Forward-Looking Statement
This press release contains forward-looking statements within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995, including statements about the future development plans of encorafenib and binimetinib; expectations regarding approval of encorafenib and binimetinib for BRAF-mutant melanoma and timing of such approvals; expectations that events will occur that will result in greater value for Array; and the potential for the results of current and future clinical trials to support regulatory approval or the marketing success of encorafenib and binimetinib. Specifically, there is no assurance that results from the BEACON CRC and COLUMBUS trials will satisfy the requirements of regulatory authorities necessary for approval. These statements involve significant risks and uncertainties, including those discussed in our most recent annual report filed on Form 10-K, in our quarterly reports filed on Form 10-Q, and in other reports filed by Array with the Securities and Exchange Commission. Because these statements reflect our current expectations concerning future events, our actual results could differ materially from those anticipated in these forward-looking statements as a result of many factors. These factors include, but are not limited to, the determination by the FDA, EMA or other regulatory agencies that results from clinical trials are not sufficient to support registration or marketing approval of encorafenib and binimetinib; our ability to effectively and timely conduct clinical trials in light of increasing costs and difficulties in locating appropriate trial sites and in enrolling patients who meet the criteria for certain clinical trials; risks associated with our dependence on third-party service providers to successfully conduct clinical trials and to manufacture drug substance and product within and outside the U.S.; our ability to grow and successfully develop commercialization capabilities; our ability to achieve and maintain profitability and maintain sufficient cash resources; and our ability to attract and retain experienced scientists and management. We are providing this information as of February 7, 2018. We undertake no duty to update any forward-looking statements to reflect the occurrence of events or circumstances after the date of such statements or of anticipated or unanticipated events that alter any assumptions underlying such statements.
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Le 5 mar 2018 par La Presse Médicale

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