S. Achir

Acromégalie : quand y penser ?

Pr Ag S. Achir
Service d’endocrinologie – Centre Pierre et Marie Curie – Alger
 

L’ESSENTIEL 

  L’acromégalie est une pathologie endocrinienne chronique rare, due le souvent à une hypersécrétion par un adénome hypophysaire et très rarement à une sécrétion ectopique de l’hormone de croissance (GHRH).
  Le début est progressif et s’étale sur de nombreuses années, le diagnostic souvent tardif est posé au cours de la 5 e décade, devant un syndrome dysmorphique touchant surtout le visage et les extrémités.
Diverses affections peuvent être associées, telles que l’hypertension artérielle, le diabète de type 2, le syndrome d’apnée du sommeil, les arthropathies, le syndrome de canal carpien, l’hypersudation et les troubles neurologiques, et devraient amener à suspecter une acromégalie.
  Le dépistage de l’acromégalie repose sur la détermination de la concentration d’IGF-1. Le diagnostic repose sur la constatation d’une concentration sérique élevée de GH au cours d’une hyperglycémie provoquée orale (HGPO) et d’insulin-like growth factor I (IGF-I).
  Le traitement a un double objectif : d’une part, stopper la progression de la tumeur et atténuer les symptômes, et d’autre part, normaliser le taux d’hormone de croissance et d’IGF-I afin de bloquer l’évolution de la maladie.
  La stratégie thérapeutique repose sur trois types de traitements : l’exérese chirurgicale est le traitement de première intention permettant une normalisation rapide des taux de GH et d’IGF1. En cas d’echec, un traitement médical comportant des analogues de somatostatine, des agonistes dopaminergiques et/ou des antirecepteurs de la GH sera indiqué. Enfin, la radiothérapie sera utilisée en dernier recours en cas de résistance ou d’intolérance au traitement médial.
  L’évolution de la maladie est émaillée de complications en l’absence d’un traitement précoce. Le risque de mortalité d’un acromégale non traité est deux fois plus élevé que celui d’un individu non atteint du même âge.
  Le rôle du médecin généraliste est crucial pour éviter l’errance diagnostique devant un tableau clinique hétérogène et l’évolution lente de la maladie. Un retard du diagnostic risque d'entraîner des complications irréversibles.
  La prise en charge des patients atteints d’acromégalie devraient être en comité pluridisciplinaire.
 

"L’acromégalie est une affection rare et n’est souvent diagnostiquée que tardivement. Elle est associée à une morbi-mortalité accrue et une détérioration de la qualité de vie. En raison de la progression discrète et lente des signes cliniques de l’acromégalie, il n’est pas rare que le diagnostic clinique ne soit posé qu’après des années. En effet, le syndrome dysmorphique existe dans 98% des cas, mais il n’attire l’attention que seulement dans 13% des cas. Un effort dans le diagnostic précoce doit être fourni particulièrement par les omnipraticiens qui représentent les médecins de première ligne".

 

Introduction 

L’acromégalie (dérivé du mot grec akros : extrémité et mega : big) est une hypertrophie non congénitale et singulière des extrémités inférieures, supérieures et céphaliques, décrite la première fois par le célèbre neurologue français Pierre Marie en 1886, qui entraîne une disgracie physique. Elle est due à une hypersécrétion d’hormone de croissance (GH) d’origine le plus souvent hypophysaire. Ce terme est utilisé lorsque la maladie débute à l’âge adulte ; si elle survient chez l’enfant ou l’adolescent, avant que la croissance osseuse ne soit achevée, elle conduit à un gigantisme.

Epidémiologie 

L’acromégalie est une pathologie endocrinienne chronique rare qui touche autant les hommes que les femmes. Son incidence annuelle est estimée à 3 ou 4 cas/million d’habitants, sa prévalence est d’environ 40 à 70 cas par million d’habitants [1]. Une méta-analyse récente des études européennes laisse entendre que la prévalence serait nettement supérieure : 2,8-13,7/100 000 habitants avec une incidence annuelle de 0,2-11 cas/100 000 habitants [2].
Du fait de l’évolution insidieuse de la maladie, il y a un retard diagnostic de 4 à 10 ans [3]), qui persiste malgré le développement des moyens de diagnostic [2]. L’âge moyen de diagnostic est la 5e décade (40.5-47 ans)[2], et le sex-ratio est proche de 1 dans la plupart des études. Cependant, les hommes atteints d’acromégalie sont plus jeunes que les femmes (36.5-48.5 ans) vs (38-56 ans) [2].
 

Physiopathologie 

L’hormone de croissance ou somathormone (STH) ou growth hormone (GH) est secrétée par les cellules somatotropes qui forment 50% l’antéhypophyse. La sécrétion est d’environ 5 mg/24 heures chez l’adulte et se fait de façon pulsatile avec des pics nocturnes, elle est plus élevée en période de croissance [4]. La sécrétion de GH est contrôlée par deux hormones hypothalamiques : la GHRH à action stimulatrice et la GHIH à action inhibitrice [2]. La GH agit sur les cellules cibles par l’intermédiaire de facteurs dont le plus important est l’IGF1, anciennement appelée somatomédine C. La dénomination IGF provient de la parenté de structure que partage l’insuline avec ces facteurs de croissance (IGF pour insulin-like Growth Factor). L’effet principal de la GH est de favoriser la synthèse hépatique d’IGF1 qui servira d’intermédiaire à l’action tissulaire de la GH et qui est également secrétée de façon paracrine par d’autres tissus et exerce un rétrocontrôle négatif sur la GH. Or, dans l’acromégalie, ce circuit est perturbé en raison de la sécrétion autonome de la GH et l’hypersécrétion de cette dernière va entrainer des modifications morphologiques et métaboliques. (Figure 1) [4]
 
 
 

Etiologies 

L’hypersécrétion de l’hormone de croissance est due, dans plus de 95% des cas, à un adénome hypophysaire. Celui-ci peut être pur (60%), ou mixte, secrétant la GH et la prolactine le plus souvent (1/5 des cas). Cette hypersécrétion de GH peut provenir plus rarement d’un adénome hypophysaire ectopique (sinus sphénoïdal, os temporal, pétreux, cavité nasopharyngée). Dans de très exceptionnels cas, elle peut être due à une sécrétion ectopique de GHRH par des tumeurs de siège volontiers pancréatique ou pulmonaire, classées comme carcinoïdes, avec aspect d’hyperplasie hypophysaire sans adénome. Le dosage direct de GHRH (difficile) confirme ce diagnostic [3]. Enfin, de rares cas de tumeurs d’origine hypothalamique (hamartomes, choristomes, gliomes), se développent vers la selle turcique secrétant du GHRH sont associées à un adénome somatotrope [3].
 

Clinique 

L’acromégalie entraîne l’apparition de deux ordres de signes cliniques [3] : Les signes cliniques liés à l’hypersécrétion de GH avec le syndrome dysmorphique et ceux liés au développement local de la tumeur.
 
Le syndrome dysmorphique 
La GH a une action stimulante directe sur la croissance de certains tissus et, surtout, indirecte par le biais de l’insuline like growth factor-1 (IGF1) de production tissulaire en particuliers hépatique. Le début de l’affection est très progressif et s’étale sur de nombreuses années. Les signes sont alors très variables et souvent non caractéristiques : céphalées, asthénie persistante, aménorrhées, mais parfois dès ce stade, on peut noter une déformation et un accroissement des extrémités, qui font changer la pointure des chaussures et modifier le diamètre des bagues. En fait, l’extrême évolution à bas bruit des signes cliniques fait que ces derniers ne soient pas reconnus par le malade. Généralement le malade n’est vu qu’à la période d’état où le tableau clinique est bien caractéristique et l’orientation diagnostic est faite à l’inspection grâce aux modifications de l’aspect physique qui sont liées à l’épaississement osseux et à l’hypertrophie des parties molles.
- La face est allongée dans le sens vertical, les saillies de tous les massifs faciaux (bosse frontale. arcades sourcilières, pommettes) sont exagérées, les paupières et les oreilles sont épaissies, le nez est épaté, et on observe une macroglossie. Le maxillaire inférieur est saillant (prognathisme) et l’articulé dentaire est troublé par le passage des incisives inférieurs en avant des supérieures. L’ensemble donne un aspect triste, vieilli et chevalin au visage.
- Le crâne : Son atteinte se traduit par une saillie exagérée des mastoïdes et des protubérances occipitales.
En cas de doute, devant un syndrome dysmorphique discret, il faudra comparer aux photos antérieures (Figure 2).
 
 
- Les mains et les pieds sont épaissis, larges en battoir, les doigts sont boudinés essentiellement aux dépens de la 3e phalange, mais sans hippocratisme digital. Les bagues ont dû être élargies ou retirées et les gants augmentés de taille. La pointure des chaussures a dû être augmentée.
- La peau est épaissie, terne, creusée de rides profondes, siège d’une hypersudation souvent nocturne, malodorante, fréquente.
- Le tronc n’est que tardivement atteint réalisant dans les cas extrêmes l’aspect en double bosse avec gibbosité dorsale et projection du thorax en avant.
Il s’y associe une organomégalie portant essentiellement sur le cœur, foie, poumons, thyroïde, reins et la prostate.
 
Le syndrome tumoral 
Dans plus de 95% il s’agit d’un adénome antéhypophysaire secrétant la GH (3). Le principal signe c’est des céphalées qui sont souvent précoces, de siège retro-orbitaires ou bitemporales, qui deviennent tardivement diffuses et permanentes et peuvent s’accompagner de vomissements aboutissant à un tableau d’hypertension intracrânienne. Des troubles visuels à type d’hémianopsie bitemporale, amputation des champs visuels allant jusqu’à la cécité liée à la compression du chiasma optique. Ces anomalies doivent être recherchées systématiquement par l’examen campimètrique en ophtalmologie. 
 
Il existe d’autres manifestations du syndrome tumoral :
- Si l’adénome se développe vers le haut, jusqu’à dans le troisième ventricule puis obstrue les trous de Monroe, une hydrocéphalie avec hypertension intracrânienne peut être observée.
- Une extension inférieure peut lyser le plancher sellaire et envahir le sinus sphénoïdal, pouvant exposer à une rhinorrhée de liquide céphalorachidien.
- Une extension latérale de l’adénome vers le sinus caverneux, beaucoup plus fréquente, peut entraîner une compression des nerfs oculomoteurs ou du trijumeau, voire du lobe temporal avec une épilepsie focale.
- Un retentissement sur l’axe hypothalamo-hypophysaire est possible aboutissant à un tableau d’insuffisance antéhypophysaire.
Les principales manifestations cliniques de l’acromégalie sont résumées dans le tableau 1.
 
 
 

Examens paracliniques 

Le bilan biologique est le reflet indirect de l’hypersécrétion de GH :
- Sur le métabolisme hydrocarboné : Les effets sur la glycémie sont variables : simple perturbation de l’épreuve glycémique provoquée (HGPO) type de tolérance glucosée affaiblie ou diabète insulinoprive. En effet, la GH provoque simultanément une hyperglycémie par insulinorésistance et un hyperinsulinisme par stimulation de la sécrétion d’insuline [5].
- Sur le métabolisme lipidique : La GH favorise la lipolyse et élève les taux d’acides gras libres. Une hypertriglycéridémie de type IV est fréquente. [5]
- Sur le métabolisme phosphocalcique : Une hyperphosphorémie par augmentation de la réabsorption tubulaire du phosphore, une hypercalcémie par augmentation de l’absorption intestinale du calcium, et souvent une hypercalciurie. La disparition de l’hyperphosphorémie post-opératoire est un signe prédictif de rémission [6].
 
Le bilan biologique hormonal
Le taux de GH est élevé de façon permanente dans le nycthémère et non freinable lors des épreuves dynamiques après charge glucosée (HGPO) [7].
Le taux d’IGF1 est le meilleur reflet de l’évolutivité de la maladie, son taux est plus stable durant le nycthémère du fait de sa demi-vie plus longue que celle de la GH [8].  
 
Selon les recommandations du consensus 2011, publié en 2013 [9] :
Si une valeur de GH dosée au hasard, au cours de la journée, est inférieure à 0,4 ng/ml (1,2 mui/L) avec une IGF1 normale pour l’âge et le sexe, le diagnostic d’acromégalie est exclu chez un patient ne présentant, par ailleurs, aucune autre pathologie. Si l’une de ces deux valeurs est au-delà des limites, une épreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) est réalisée. Le test est considéré comme normal si le nadir de GH est inférieur à 1 ng/ml (3 mui/l).
En cas de forte suspicion d’acromégalie et que IGF1 et la GH/HGPO sont freinées au seuil de 1 µg/l (3 mui/l), il faudra reconsidérer ce seuil à 0.9 m UI/L (0.3 µg/l), car le seuil de détection du dosage de GH est très bas (0.10 à 0.3 µg/l soit 0.3 à 0.9 mui/l).
Actuellement, les dosages de GH et d’IGF1 sont calibrés au standard international respectivement WHO IS 98/574 et WHO IS 02/254 [10].
 
- Un bilan hormonal complémentaire avec dosage de prolactine, des gonadotrophines (FSH et LH), testostérone, œstradiol (E2), FT4, TSH et cortisol plasmatique.
- Cortisol libre urinaire des 24 heures ainsi que des tests dynamiques sont pratiqués permettant d’apprécier le retentissement de l’adénome sur le reste de l’hypophyse ou de rechercher une sécrétion associée.
 
Imagerie neuroradiologique
Des radiographies de la selle turcique peuvent mettre en évidence une déformation «ballonisée» et effondrement du plancher sellaire, elles sont rarement normales, car il s’agit le plus souvent d’un macro-adénome. Un examen tomodensitométrique avec surtout une IRM hypothalamo-hypophysaire permettent de visualiser la tumeur et ses éventuelles expansions au-delà de la selle turcique.
 
Autres examens complémentaires
Des radiographies des mains et des pieds peuvent montrer un épaississement des corticales diaphysaires, un épaississement des interlignes, aspect «en houppe» des phalanges avec élargissement de leurs bases, une augmentation de l’épaisseur du coussinet plantaire (radiographie de profil des pieds).
 

Pronostic et évolution

L’évolution est émaillée de complications en l’absence d’un traitement précoce. En effet, le risque de mortalité d’un acromégale non traité est deux fois plus élevé que celui d’un individu non atteint du même âge [11]. Ceci est dû aux :
 
Complications cardiovasculaires
Elles représentent la première cause de surmortalité. La dysfonction ventriculaire précoce, révélée à l’échocardiographie dans 70% à 80% des cas, se caractérise, d’abord, par une augmentation de la masse ventriculaire, une hypertrophie septale et une réduction du remplissage diastolique et de la fraction d’éjection à l’effort, ultérieurement, la situation peut évoluer vers une cardiomyopathie congestive puis dilatée, avec augmentation de l’incidence des arythmies ventriculaires (12).
L’hypertension artérielle est présente dans 20 à 50% des cas, et même en l’absence d’HTA permanente le profil circadien tensionnel est altéré [12].
 
Complications respiratoires
Le syndrome d’apnées du sommeil survient dans 19 à 87% des cas selon les séries. Il est essentiellement de type obstructif en rapport avec l’hypertrophie du voile du palais et des structures pharyngées chez un sujet souvent obèse, il est rarement central en rapport avec des perturbations du centre respiratoire [13].
 
Complications néoplasiques 
La GH, directement ou par l’intermédiaire de l’IGFI, est un facteur de croissance tumorale, c’est pourquoi les cancers sont plus fréquents chez l’acromégale que dans la population témoin, en particulier, les cancers du côlon ou les polypes coliques précancéreux. La colonoscopie doit faire partie du bilan systématique de l’acromégalie et doit être répétée tous les 3 à 5 ans. Les localisations gastrique et œsophagienne sont aussi fréquentes ainsi que la localisation thyroïdienne sur des goitres nodulaires présents dans 80% des cas [14].
 
Complications rhumatismales
L’arthropathie acromégalique périphérique touche typiquement les grosses articulations : genoux, épaules, mains, poignets, et hanche. Les arthralgies sont de rythme mécanique, mais parfois inflammatoire. A la radiographie, les interlignes articulaires sont élargis, on note la présence des ostéophytes exubérants, des ossifications des insertions tendineuses. Le rhumatisme acromégalique touche surtout le rachis : lombalgies de type mécanique le plus souvent avec, à la radiographie, la classique spondylose d’Erdheim (coulées ostéophytiques antérieures et latérales des corps vertébraux, aspect biconcave des vertèbres et concavité exagérée du mur vertébral postérieur) [15].
 
Complications métaboliques
Elles sont fréquentes. Le diabète sucré survient dans 19 à 56% des cas, il est souvent non insulinodépendant avec de rares cas d’acidocétose. Ce diabète peut parfois entraver le diagnostic lorsqu’il s’agit d’un diabète insulinodépendant mal équilibré où on assiste à une dysrégulation de l’axe GH/IGF1. L’intolérance au glucose est observée dans 16 à 46%. Les complications micro et macro-angiopathiques seraient moins fréquentes, mais la raison de cette disparité reste peu claire [16]. Les dyslipidémies sont également associées, l’incidence de l’hypercholestérolémie est identique à celle la population générale, par contre, l’incidence de l’hypertriglycéridémie est trois fois supérieure.
Acromégalie, quand y penser ?
 
La présence concomitante de diverses affections fréquentes, telles que l’hypertension artérielle, le diabète de type 2, les arthropathies, le syndrome de canal carpien, le syndrome d’apnée du sommeil, l’hypersudation et les troubles neurologiques (complications locales de l’adénome hypophysaire), devrait amener à réaliser un dépistage de l’acromégalie en cas de manifestations physiques suspectes.  (Tableau 1 et figure 3).
 

Traitement 

Les buts du traitement sont :
- Eradication de la tumeur pituitaire pour éviter les complications locales et les récidives.
- Obtention des critères biologiques de remissions établis selon le consensus international de 2010 (Giustino 2010) : IGF1 normale pour l’âge et le sexe, GH au hasard < 1 ng/ml, GH sous HGPO < 0,4 ng/ml [9].
 
La chirurgie hypophysaire
C’est le traitement de référence de l’acromégalie et le traitement de première intention en urgence en cas de compression optique [17]. La résection par voie trans-sphénoïdale (plutôt que par voie crânienne, réservée aux expansions supra-sellaires volumineuses) de l’adénome donne 80 à 90% de bons résultats en cas de micro-adénome, mais seulement 20 à 30% pour les adénomes invasifs. Il demeure un risque de récurrence tardive. Les complications (environs 15% des cas) sont surtout liées à la taille de la tumeur (17).
 
La radiothérapie
Elle est utilisée en première intention en cas de contre-indication à la chirurgie, elle reste une alternative complémentaire de la chirurgie au prix de complications (insuffisance antéhypophysaire, nécrose cérébrale, et tumeurs radio-induites). Cependant, son effet est tardif, on observe une nette amélioration qu’après 5 voire 10 ans avec normalisation du taux d’IGF1 dans 70% [17,18].
 
Le traitement médical
- Les agonistes dopaminergiques : Inhibent la sécrétion de GH et normalisent l’IGF1 de manière modeste. En raison de leur faible coût, ils peuvent être proposés pour les adénomes mixtes à GH et prolactine et les adénomes peu secrétant et, en deuxième intention, aux patients non répondeurs aux analogues de la somatostatine [17,19]. Ce traitement est disponible actuellement en Algérie.
- Les analogues de la somatostatine :
Freinent la sécrétion de GH en se liant aux récepteurs de la somatostatine présents sur la cellule somatotrope adénomateuse dont il existe cinq sous-types (sst). C’est via les sst2 et 5 que ces médicaments exercent leurs effets anti sécrétoire et anti tumoraux. La réponse au traitement est variable en fonction de la quantité de récepteurs à la somatostatine existant dans la tumeur (sst-2 et 5). Ce traitement suspensif permet de meilleures réponses sur le contrôle biochimique (normalisation du taux de GH chez 60 à 70% des patients, normalisation de l’IGF1 chez 50 à 60% des cas avec une meilleure observance pour les formes retards et ont également un effet sur le volume tumoral [17,20]. C’est un traitement qui est également disponible actuellement en Algérie.
- Les antagonistes de l’hormone de croissance : Ils bloquent les effets de la GH sur ses organes cibles par sa liaison à ses récepteurs, donc l’efficacité du traitement ne peut être appréciée que sur le seul dosage de l’IGF1. Ils ne sont réservés qu’aux cas d’échecs aux analogues de la somatostatine. Une augmentation du volume de l’adénome non significative a été observée chez quelques patients, d’où nécessité d’une surveillance IRM [17]. 
 

Conclusion

L’acromégalie est une maladie orpheline. Sa prise en charge relève d’une collaboration multidisciplinaire entre médecins généralistes, endocrinologues, neurochirurgiens, anatomopathologistes, radiothérapeutes etc. Un examen clinique rigoureux permet, à lui seul, d’orienter le diagnostic vers l’acromégalie réduisant, ainsi, la latence diagnostique et permettant un diagnostic précoce et, par conséquent, un meilleur contrôle de la maladie.

 

 

Références bibliographiques

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